パルミトイルエタノールアミド（PEA）Cas544-31-0

序章

パルミトイルエタノールアミド (PEA) Cas544-31-0 は、核因子アゴニストのクラスの一部である内部脂肪酸アミドです。 PEA は、炎症プロセスの退行を調節することで体のバランスを維持し、神経炎症を制御し、神経変性疾患 (アルツハイマー病など) の症状を予防および改善するのに役立つと考えられています。 PEA には、抗炎症作用、鎮痛作用、神経保護作用があります。

PEA は、細胞核内の受容体に結合し、慢性的な痛みや炎症に関連するさまざまな生物学的機能を発揮することが示されています。 標的は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ (PPAR-) であると考えられています。 しかし、PEA（および他の構造的に関連するN-アシルエタノールアミン）の存在は、アナンダミド活性を改善することが知られています.

セチルアミド エタノール (PEA) は、中枢神経系を含むヒト組織に自然に存在する内因性脂肪酸アミドです。 PEA は、核受容体 (核受容体) に結合し、多種多様な炎症性、慢性疼痛に関連する生物学的機能を発揮することが示されています。

PEA は、特定の遺伝子の発現を変化させて炎症シグナルや他の鎮痛メカニズム (神経系のカンナビノイド受容体を介してシグナルを刺激する能力) を低下させることによって機能します。

多くの臨床研究で、PEA には抗炎症、抗感覚、神経保護、および抗痙攣の特性があることが示されています。 PEA は、痛みの知覚、痙攣、神経毒性など、多くの生理学的プロセスを調節できます。

ソース

PEA は人体によって自然に生成されます。 PEA の食品含有量は、大豆レシチンの 950.000 ngg−1 から牛乳の 0.25 ng g−1 までさまざまです。 卵黄やピーナッツにも含まれています。 パルミトイルエタノールアミド (PEA) の主要な食物源 [1] (図 2)

PEA（セチルアミドエタノール）は、大豆、タンパク質、卵黄から分離された成分です。 CBDと同様の効果があると考えられており、法的に認められた有効な代替品です。 たとえば、Gencor Pacific の PEA 成分の商標である Levafen plus は、オーストラリアの治療用品庁、インドの食品安全局、カナダの自然健康製品局、およびブラジルの健康規制局によって承認されています。 昨年、Vitaboost 製品を通じて Hollan&Barrett ブランドから販売されました。 現在、オーストラリアのメタニックから関連商品を購入することも可能です。

投与量

慢性疼痛の軽減を示すほとんどの臨床研究では、1 日 2 回 600mg の超微粒 PEA が使用されています。

PEAの代謝経路と分子標的

動物では、PEA の生合成は、N-アシル-ホスファチイル-エタノールアミン選択的ホスホリパーゼ D (NAPE-PLD) の作用を介して、その直接リン脂質前駆体である N-パルミトイル-ホスファチイル-エタノールアミンの加水分解を介して進行します (Okamoto et al., 2004) (図 1A)。 PEA のパルミチン酸とエタノールアミンへの分解は、2 つの異なる加水分解酵素、脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) (Cravatt et al., 1996)、より具体的には N-アシル エタノールアミン加水分解酸アミダーゼ (NAAA) (Uedaら、2001) (図 1A)。 興味深いことに、PEA の生合成と分解、および植物の他の N-アシルエタノールアミンは、異なる生理学的機能を果たしますが、同じ経路と多くの場合類似の酵素を介して発生するようです (Blancaflor et al., 2014)。 (画像3)

PEA は、膜リン脂質 N-パルミトイルホスファチジルエタノールアミン (NPPE) からいくつかの経路を介して生合成されます。その中で最も研究されているのは、NAPE の直接加水分解によるもので、FAAH または NAAA によってパルミチン酸とエタノールアミンに分解されます (Iannotti et al., 2016)。 ）。

PEA は直接 PPAR- (Lo-Verme et al., 2005b) を活性化するか、より物議を醸すように GPR55 (Ryberg et al., 2007) を活性化することができます。

PEA は、例えば FAAH の発現を阻害することにより、AEA および 2-AG の内因性レベルを上昇させ、CB2 (または CB1) 受容体および TRPV1 チャネルを直接活性化します (環境効果) (Di Marzo et al., 2001;ペトロシノら、2016a)。

PEA は、TRPV1 チャネルのアロステリック調節を介して、AEA および 2-AG (環境効果) による TRPV1 チャネルの活性化および脱感作を促進する可能性があります (De Petrocellis et al., 2001; Di Marzo et al., 2001; Ho et al., 2008 ; Petrosino et al., 2016a)。 PEA は、PPAR- を介して TRPV1 チャネルを活性化することもできます (Ambrosino et al., 2013-2014)。 NAT、N-アシル

メイン機能

パルミトイルエタノールアミド (PEA) Cas544-31-0 には、抗炎症、抗侵害受容、神経保護、および抗痙攣特性があることが示されています。

アルツハイマー病 (ad)、パーキンソン病 (PD)、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) などの神経変性疾患は、漸進的かつ選択的な神経細胞死によって特徴付けられ、1 つまたは複数の神経細胞がゆっくりと進行的に失われます。神経系の機能。 疾患の種類に応じて、神経細胞の損傷は、認知障害、認知症、行動障害、運動異常、または麻痺につながる可能性があります。

PEA の潜在的な神経保護効果は、AD のいくつかの実験モデルで実証されています。 マウスモデルでは、化合物の皮下注射により、行動障害、脂質過酸化、誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) の誘導、およびシステイン アスパルターゼ-3の活性化が減少しました (D'Agostino et al., 2012)。 さらに、PPAR-アゴニスト GW7647 は PEA と同様の効果をもたらしましたが、PPAR-KO マウスにおける A 25-35- 誘発性記憶障害を防ぐことができませんでした (D'Agostino et al., 2012)。

PEA の神経保護効果は、神経毒 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) の腹腔内注射を含む PD の動物モデルでも実証されました。 ) (Esposito et al., 2012)。 特に、PEA (腹腔内) による長期治療は、黒質線条体ニューロンの損失、微小管関連タンパク質 (MAP-2 および S100) の発現の変化、星状細胞の活性化、および iNOS タンパク質の MPTP 誘導発現 (Esposito et al., 2012)。 さらに、PEA は MPTP 関連の行動障害と運動機能障害を軽減しました (Esposito et al., 2012)。 これらの効果は、PPAR- の活性化に依存します。この受容体の遺伝子除去は、MPTP によって誘発される神経毒性を悪化させるからです (Esposito et al., 2012)。

まとめると、これらの発見は、PEAがADまたはPD関連タンパク質の発現の変化を調節し、アポトーシス促進マーカーおよび炎症誘発性因子の活性化をダウンレギュレートし、ADの皮質および海馬ニューロンをもたらす分子メカニズムを定義するのに役立ちますまたはPD。 黒質ニューロンの喪失。 したがって、PPAR-はCNSにおけるPEAの神経保護効果の主要な標的であり、この証拠は、それぞれPEAの効果を模倣またはブロックするPPAR-アゴニストおよびアンタゴニストによって裏付けられています。

虚血性脳卒中および外傷性脳損傷

PEA は、虚血性脳卒中や外傷性脳損傷 (TBI) によって引き起こされる神経疾患でも保護的な役割を果たします。 虚血性脳卒中は、脳への血流の減少を特徴とする疾患で、酸素供給の制限につながり、脳組織の死に至ります。 影響を受ける脳の領域に応じて、脳卒中は麻痺、言語障害、および記憶喪失を引き起こす可能性があります。 MS 患者で以前に説明したように、半球性脳卒中の患者では、PEA レベルが一次虚血性損傷周辺の組織でも増加することが観察されました (Schabitz et al., 2002)。限局性脳虚血後、PEA 含有量もマウスの大脳皮質 (Franklin et al., 2003) (表 2)。 さらに、急性脳卒中患者の血液中のPEAレベルがNIH脳卒中スコアと有意に相関していることが後に報告されました（Naccarato et al。、2010）。 これらの発見を考慮して、虚血性脳卒中の実験モデルでPEAの神経保護の可能性が調査されました。 特に、急性脳卒中の動物モデルにおける一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）の後、PEAを外因的に（ip）投与すると、PEAは対照領域と比較して皮質および全梗塞領域の梗塞を減少させることが観察された（Schomacher et al. al., 2008; Ahmad et al., 2012a) は、星状細胞の浸潤と活性化をブロックし、炎症誘発性マーカーの発現を減少させ、運動障害をモニタリングすることで神経行動機能を改善しました (Ahmad et al., 2012a)。

最近、低用量の co-ultraPEALut が、PEA 単独と比較して tMCAO 後に同じ神経保護を生み出すことができたことが報告されました (Caltagirone et al., 2016)。 重要なことに、250 人の脳卒中患者のコホートに co-ultraPEALut を投与すると、30 日間の治療後にすべての臨床パラメーター (例えば、神経学的状態、痙性、認知、痛み、および日常生活動作における自立性) が改善されました (Caltagirone et al., 2016 ）。

これらの研究は、しばしば神経損傷に関連する高レベルのPEAが適応保護メカニズムを表している可能性があり、PEA単独またはルテオリンと組み合わせた外因性投与が、この損傷に対抗するためのまだ研究されていない分子メカニズムを介して治療的代替手段を提供する可能性があることを示唆しています.

PEA と痛みの知覚

PEA が鎮痛効果と抗侵害受容効果を生み出す能力を示す最初の研究は 1998 年にさかのぼり、PEA の局所投与がホルマリン、酢酸、カオリン、または硫酸マグネシウムの足底注射によって誘発される痛みを抑制できることが実証されました。マウス。 (Calignano et al., 1998, 2001)、ラットにおけるテレピン誘発性膀胱炎症後の痛覚過敏 (Jaggar et al., 1998)。 PEA によって生成される鎮痛は、CB2 受容体アンタゴニスト SR144528 によって逆転されるため、末梢の CB2 受容体によって媒介されると考えられています (Calignano et al., 1998-2001; Farquhar-Smith and Rice, 2001)。

その後、PPAR-アゴニストは新しい種類の鎮痛剤と見なされました。GW7647 は、ホルマリンまたは硫酸マグネシウムの注射によって誘発されたマウスの疼痛行動や神経因性疼痛を軽減するのに PEA と同程度に有効であることが判明したからです。慢性収縮における痛覚過敏反応炎症性疼痛の傷害（CCI）モデル、または炎症性疼痛の完全フロイントアジュバントおよびカラギーナンモデル（Lo-Verme et al., 2006; D'Agostino et al., 2009; Di-Cesare Mannelli et al., 2013）。

PEA の微粉化製剤および超微粉化製剤 (すなわち、m-PEA および um-PEA) の鎮痛特性は、最初にカラゲナン誘発性の炎症性疼痛ラットモデルで示されました。カラゲナンは、両方の製剤の経口投与によって足の浮腫および熱性痛覚過敏を誘発しました。大幅な削減 (Impellizzeri et al., 2014)。 その後の臨床研究では、m-PEA と um-PEA を単独で、または抗酸化物質であるスチルベンであるポリダチンと組み合わせて投与した場合の有効性が示されました。 特に、m-PEA (300 mg po を 1 日 2 回) を投与すると、末梢神経障害のある糖尿病患者の疼痛スコアが減少することが示されました (Schifilliti et al., 2014)。 重要なことに、血液学と尿検査では、m-PEA 治療に関連する変化はなく、有害事象も観察されませんでした (Schifilliti et al., 2014)。 まとめると、これらの発見は、PEAが単独で、またはポリダチンと組み合わせて、さまざまな病的状態における慢性疼痛の治療のための新しい有望で忍容性の高い治療戦略であることを示唆しています.

炎症性疾患

PEA の抗炎症効果は、マスト細胞の活性化と脱顆粒を調節する能力に主に関連しているようです。この効果は、ALIA (自己局所炎症拮抗) メカニズムとしても知られています (Aloe et al., 1993; Facci et al., 1995）。 動物モデルにおける PEA の抗炎症効果の最初の証拠は、Mazzari らによって報告されました。 (1996) は、PEA の経口投与が、マウスの耳介へのサブスタンス P 注射によって誘発される脱顆粒マスト細胞の数と血漿漏出を減少させることができることを実証しました (Mazzari et al. et al., 1996)。

PEA の経口投与は、カラギーナン、デキストラン、およびホルマリンによって誘発される足の浮腫も軽減しました。これは、化合物が in vivo でマスト細胞の活性化を直接ダウンレギュレートし、活性化刺激に関係なくマスト細胞の活性化の病理学的結果を阻害することを示唆しています (Mazzari et al., year 1996 ）。

PEA の抗炎症効果は、多くの炎症性疾患でも研究されています。 特に、この脂質化合物の有効性は、クロトン油による慢性腸炎、デキストラン硫酸ナトリウム (DSS) による潰瘍性大腸炎、カラシ油 (OM) による輸送の促進など、炎症性腸疾患のいくつかの動物モデルで実証されました。およびジニトロベンゼンスルホン酸（DNBS）誘発大腸炎

PEAの処方

PEA は、錠剤、粉末、カプセルなどのサプリメントとして入手できます。

PEA は水に溶けにくい物質であるため、通常、溶解速度が経口吸収とバイオアベイラビリティの律速段階になります。 溶解速度は粒子サイズなどの要因の影響を受けるため、薬物は多くの場合、より速く溶解するために微粉化されます。

前臨床研究およびヒト研究では、PEA が治療ツールであることが示されています。特に、PEA がルテオリンやポリダチンなどの抗酸化物質と一緒に微粉化または超微粉化された形で微粉化されている場合、神経変性を特徴とするさまざまな疾患 (神経)炎症と痛み

つまり、微粉化プロセスはより小さな粒子を生成し、その結果、総表面積が大きくなります。 これにより、胃腸環境が薬物粒子の自由表面により近くなり、より速い溶解を達成することができます。 これにより、薬物分子の吸着が改善される可能性があります 46 。 げっ歯類では、微粉化および超微粉化 PEA の経口投与は、炎症性疼痛のカラギーナン モデルにおいて非微粉化 PEA よりも効果的であることが報告されています。 ただし、この研究では、PEA の製剤は、経口または腹腔内投与の前にカルボキシメチルセルロースに溶解されました。 ヒト PEA の異なる製剤の頭部比較が不足しているため、臨床研究はありません。

初期の使用履歴と規制状況:

PEA は、1950 年代に強力な抗炎症特性を持つ治療物質として特定されました。 1970 年以来、PEA の抗炎症およびその他の免疫調節特性は、インフルエンザおよび風邪に対する多数のプラセボ対照二重盲検臨床試験で実証されてきました。

1975 年に、チェコの医師は、関節痛の臨床試験の結果を説明しました (説明が必要です)。この試験では、アスピリンが PEA に対して痛みの緩和をテストしました。 どちらの薬も関節の動きを高め、痛みを軽減すると報告されています。 [14]

1970 年、チェコスロバキアの製薬会社 Spofa は、インフルエンザやその他の呼吸器感染症の治療と予防のために、PEA パルサーの錠剤を発売しました。

スペインでは、Almirall 社が 1976 年に同じ適応症で錠剤と懸濁液の形で Palmidrol を発売しました。

PEA は現在、ヨーロッパのいくつかの国で、動物用 (Skin Condition、Onyx™、[Innovet]) および人間用の栄養補助食品 (Normal™、Pervelen™ [Epitech])、Pea Pure™ [JP Russel Science Ltd]) として販売されています (例: イタリア、スペイン; 他の国 (例: オランダ) では栄養補助食品として販売されており、乾燥肌用のクリーム (Physiogel AI™、Stiefel) の成分でもあります。

2008 年以来、PEA は Normast (Epitech Srl) というブランド名で、特別な医療目的の食品としてイタリアとスペインで販売されています。 最近、PeaPure（JP Russell Science Ltd.）と呼ばれる栄養補助食品が発売されました.

オランダなど、他の国では栄養補助食品として販売されています。 また、乾燥肌用のクリーム (Physiogel AI™、Stiefel) の成分でもあります。

米国では、PEA は炎症性腸疾患の治療のための栄養補助食品として評価されています (推奨ブランド名は Recoclix、CM&D Pharma Ltd.; Nestle)。

2020 年、米国食品医薬品局 (FDA) は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の治療薬として超微粉末 (UM)-PEA を使用した FSD Pharma Inc による進行中の臨床試験を承認しました。感染症の治療。

応用

パルミトイルエタノールアミド (PEA) Cas544-31-0 は、中間体および医薬品に広く使用できます。

仕様

5.HPLC

6.HNMR

7.安定性・安全性試験

河野の研究開発チームは常に新しい成分の研究開発に取り組んでおり、2021 年初頭には PEA パウダーの開発に成功し、現在の月産 20 トンの生産能力はさらに拡大しています。

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8.第三者試験報告書

SGS、Eurofins、Pony などの組織から、過去数年間にこの製品のさまざまな第 3 テスト レポートを作成しました。 テスト要件はすべてここで実現できます。詳細が必要な場合は、メールでお問い合わせください.

9.認証

河野ケム株式会社は認定認証機関よりISO22000の認証を受けました

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11.展示会

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